慢性乙型肝炎的治療近年來取得了顯著進(jìn)展，核苷(酸)類藥物已成為主流治療方案。說到治療慢性乙肝的核苷類藥物選擇，目前國內(nèi)慢乙肝指南共同推薦的一線口服抗病毒藥物包括艾米替諾福韋、恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯和富馬酸丙酚替諾福韋。
其中，艾米替諾福韋是我國首個原研口服抗乙肝病毒藥物，其他三種藥物雖最初為進(jìn)口原研藥，但目前已有仿制藥上市�？紤]到藥物質(zhì)量、臨床數(shù)據(jù)完整性和長期安全性，原研藥物通常擁有更充分的臨床證據(jù)支持，因此建議在條件允許的情況下優(yōu)先選擇原研產(chǎn)品。
四款一線核苷類藥物(NAs)詳解
(一) 療效和安全性
艾米替諾福韋：具有肝細(xì)胞靶向性優(yōu)勢，Ⅲ 期臨床試驗顯示，經(jīng)96周治療后，其病毒學(xué)應(yīng)答率與富馬酸替諾福韋酯相似，ALT復(fù)常率略優(yōu)于富馬酸替諾福韋酯(分別為74.4%與64.9%，P=0.002)。艾米替諾福韋的安全性較好，治療96周后脊柱、髖關(guān)節(jié)和股骨頸密度下降值明顯低于富馬酸替諾福韋酯，腎小球濾過率下降幅度明顯小于富馬酸替諾福韋酯[1]。
恩替卡韋：能強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，長期治療可以改善肝硬化患者的組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率[1]。
富馬酸替諾福韋酯：能強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，長期治療顯著改善肝臟組織學(xué)，降低HCC發(fā)生率。它的耐藥率極低，在臨床研究中8年累積耐藥發(fā)生率為0;安全性較好，在臨床試驗中不良反應(yīng)低[1]。
富馬酸丙酚替諾福韋：能強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，長期應(yīng)用富馬酸丙酚替諾福韋治療的療效與富馬酸替諾福韋酯相比，病毒學(xué)應(yīng)答率相似，生物化學(xué)應(yīng)答率更優(yōu)。富馬酸丙酚替諾福韋安全性較好，在骨代謝和腎臟安全性方面優(yōu)于富馬酸替諾福韋酯，但可能有影響脂質(zhì)代謝的風(fēng)險[1]。
(二) 預(yù)防和處理
初始治療患者建議首選強(qiáng)效、低耐藥藥物。治療中的患者需要定期檢測HBV DNA定量，以便及時發(fā)現(xiàn)病毒學(xué)突破、低病毒血癥及應(yīng)答不佳者，并盡早給予挽救治療。NAs耐藥者改用Peg-IFN-α聯(lián)合治療的應(yīng)答率較低[1]。
(三) 治療療程
大部分患者需要長期NAs治療，停藥后病毒學(xué)復(fù)發(fā)率高。對HBeAg陽性CHB，HBV DNA檢測不到、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，HBsAg<100IU/mL可以降低停藥后復(fù)發(fā)風(fēng)險。對HBeAg陰性CHB，一般需要更長期治療，HBV DNA檢測不到，HBsAg消失和(或)出現(xiàn)抗-HBs，并且經(jīng)過鞏固治療至少6個月后才可考慮停藥[1]。
關(guān)于如何優(yōu)化治療，追求更好的目標(biāo)
目標(biāo)追求臨床治愈(又稱功能性治愈)：這一過程需分步實現(xiàn)，首先是持續(xù)的HBV DNA陰性，其次是追求e抗原的轉(zhuǎn)陰，最后是要追求表面抗原下降到低水平。在艾米替諾福韋三期試驗中，無論是e抗原陽性還是陰性的患者，4周時HBV DNA均下降近3個log，展示出患者在使用艾米替諾福韋的初期病毒快速下降的優(yōu)勢。而隨著試驗的繼續(xù)，病毒的下降幅度也持續(xù)增加，48周時e抗原陽性組患者的HBV DNA下降近6個log，而陰性患者的下降幅度也超過了5個log[2]。隨著治療持續(xù)病毒應(yīng)答率也在持續(xù)升高。持續(xù)應(yīng)用5年，有95.2%的患者HBV DNA達(dá)到20 IU每毫升以下，而使用富馬酸替諾福韋酯2年后換用艾米替諾福韋的患者，也有94.1%的患者病毒下降到20 IU每毫升以下[3]。
艾米替諾福韋治療的患者，e抗原的轉(zhuǎn)陰率同樣持續(xù)升高，到5年時累積e抗原轉(zhuǎn)陰率高達(dá)68%。通過分析其三期和四期試驗中滿足e抗原陰性，同時表面抗原在3000以下的優(yōu)勢患者數(shù)量，經(jīng)過5年治療，優(yōu)勢人群占比從基線的23%上升到了63%，這意味著更多患者具備了追求功能性治愈的有利條件[3]。
務(wù)必遵醫(yī)囑，切勿自行停藥或換藥：所有抗病毒藥物都需要長期規(guī)律服用，擅自停用某些藥物或者換服其他藥物，可能導(dǎo)致病情反復(fù)或加深。
沒有最好的藥物，只有最適合自己的藥物：選擇沒有標(biāo)準(zhǔn)答案，最終方案的確定，醫(yī)生會結(jié)合個人的肝功能、病毒載量、腎功能、血磷、骨密度等檢查結(jié)果，以及個人病史和意愿，或者是否有生育計劃、是否懷孕或哺乳來共同決策。
慢性乙肝的治療已進(jìn)入精準(zhǔn)化、個體化時代。四種一線核苷類藥物各具特點，為臨床提供了多樣化選擇。艾米替諾福韋作為我國原研藥物，其臨床試驗數(shù)據(jù)表現(xiàn)出良好的療效和安全性，為患者提供了新的治療選擇。通過科學(xué)評估患者所屬的群體類型，制定合理的治療策略，配合規(guī)范管理和定期監(jiān)測，越來越多的慢性乙肝患者有望實現(xiàn)臨床治愈的理想目標(biāo)。
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參考資料
慢性乙型肝炎防治指南(2022)
Aliment Pharmacol Ther. 2021;00:1–16.
Zhihong Liu et al. APASL 2025 Abstract No. 14249
（責(zé)任編輯：華康）
