隨著醫(yī)學技術(shù)的發(fā)展，目前乙肝病毒的治療方案趨于多樣化，為了更好地在臨床上使用這些藥物，醫(yī)學上將這些治療方案分為一線用藥和二線用藥。究竟哪一種用藥方案更好呢?其實對于乙肝抗病毒治療，不存在“二線藥比一線藥更好”的情況。當前全球權(quán)威指南均一致推薦，對于需要治療的慢性乙肝患者，應當優(yōu)先且直接使用一線藥物，因為它們療效更強、耐藥風險低。
目前乙肝治療的目標是最大限度地長期抑制HBV復制，減輕肝細胞炎癥壞死及肝臟纖維組織增生，延緩和減少肝功能衰竭、肝硬化失代償、HCC和其他并發(fā)癥的發(fā)生，改善患者生活質(zhì)量，延長其生存時間。對于部分適合條件的患者，應追求臨床治愈(又稱功能性治愈)[1]。
為了達成這一目標，乙肝患者和乙肝病毒的斗爭需要一個漫長的過程，在這個過程中，一旦一線用藥發(fā)生了耐藥，就需要請出二線用藥來治療。
為了更好地了解一線用藥和二線用藥的利弊，我們需要先了解下這兩種治療選擇的區(qū)別。
一線用藥
慢性乙型肝炎防治指南(2022)中明確推薦艾米替諾福韋(TMF)、恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF) 作為慢性乙型肝炎(CHB)初治患者的首選一線治療方案，但具體每一個用藥又各有區(qū)別。
艾米替諾福韋(TMF)
作為首個中國原研口服抗乙型肝炎病毒藥物，TMF肝細胞靶向性較高，Ⅲ期臨床試驗顯示，經(jīng)96周治療后，TMF的病毒學應答率與TDF相似，ALT復常率略優(yōu)于TDF。同時，TMF安全性較好，治療96周后脊柱、髖關(guān)節(jié)和股骨頸密度下降值明顯低于TDF，腎小球濾過率下降幅度明顯小于TDF[1]。
此外，該藥在患者患病早期也有優(yōu)勢。在TMF三期試驗中，無論是e抗原陽性還是陰性的患者，4周時HBV DNA均下降近3個log，展示出患者在使用TMF的初期病毒快速下降的優(yōu)勢。通過分析TMF三期和四期試驗中滿足e抗原陰性，同時表面抗原在3000以下的優(yōu)勢患者數(shù)量，經(jīng)過5年的TMF治療，優(yōu)勢人群占比從基線的23%上升到了63%，能幫助更多的患者實現(xiàn)追求功能性治愈的“適合條件”[4]。
恩替卡韋(ETV)
作為經(jīng)典的抗病毒藥物，目前恩替卡韋在臨床上仍被廣泛使用，該藥可強效抑制病毒復制、改善肝臟炎癥，長期治療可改善肝硬化患者組織學病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率。雖然該藥在初治慢性乙型肝炎(CHB)患者中，ETV治療5年累積耐藥發(fā)生率為1.2%，但在拉米夫定耐藥的患者中，ETV治療5年累積耐藥發(fā)生率升至51%[1]。
富馬酸替諾福韋酯(TDF)
TDF可強效抑制病毒復制，長期治療顯著改善肝臟組織學，降低HCC發(fā)生率 。TDF耐藥率極低，在臨床研究中8年累積耐藥發(fā)生率為0。TDF安全性較好，在臨床試驗中不良反應低。但觀察性研究提示，使用TDF的患者，尤其對高齡或絕經(jīng)期患者，有新發(fā)或加重腎功能損傷及骨質(zhì)疏松的風險[1]。
富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)
抗病毒療效與TDF相似，但通過靶向遞送技術(shù)，顯著降低了系統(tǒng)暴露量，因此在骨密度和腎臟安全性方面優(yōu)于TDF。TAF安全性較好，在骨代謝和腎臟安全性方面優(yōu)于TDF，但可能有影響脂質(zhì)代謝的風險[1] 。
總體來講，一線用藥在療效和耐藥發(fā)生情況上更好。ETV和TDF在長期治療中可實現(xiàn)>95%的病毒學抑制率，顯著降低肝硬化和肝細胞癌(HCC)風險。在初治患者中，ETV治療5年累積耐藥率僅為1.2%，而TDF治療8年累積耐藥率為0%[5]。
二線用藥
在患者使用一線用藥發(fā)生耐藥或存在禁忌癥無法使用時，二線用藥成了患者治療方案中的重要組成部分。目前臨床上主要使用拉米夫定 (LAM)、阿德福韋酯 (ADV)、替比夫定 (LdT)作為二線用藥。
二線用藥均屬低耐藥屏障藥物，長期單藥治療耐藥率高，拉米夫定5年耐藥率可達70%，長期研究也表明其他二線藥物也有耐藥性[5]。此外這些藥物的抗病毒作用也較弱，臨床上的用量較一線藥物更大。
當然，二線用藥也有自己的優(yōu)勢，比如替比夫定作為妊娠B級藥物，可用于預防HBV母嬰傳播，克來夫定停藥后病毒抑制可持續(xù)一段時間。
總體來說，目前對于初治慢性乙型肝炎患者，一線藥物因其強效、低耐藥性而被推薦為首選。但二線藥物在治療乙肝上的作用不可忽略，一線藥物發(fā)生耐藥后二線藥物仍是治療的選擇之一。但不管采取哪種治療方案，醫(yī)生和患者之間的配合都至關(guān)重要，只有兩者齊心協(xié)力才能打好這場診斷乙肝病毒的攻堅戰(zhàn)。
非廣告用途，本資料不涉及任何醫(yī)療建議，如有相關(guān)需求，請咨詢醫(yī)療專業(yè)人士。
參考資料
慢性乙型肝炎防治指南(2022)
Aliment Pharmacol Ther. 2021;00:1–16.
Hepatitis B virus treatment: Which patients should be treated with nucleos(t)ide analogue? - PMC
Chronic hepatitis B: preventing, detecting, and managing viral resistance - PubMed
（責任編輯：華康）
