關(guān)于乙肝抗病毒治療用哪種核苷類似物最好，醫(yī)生會(huì)根據(jù)患者的具體情況選擇最合適的方案。目前國(guó)內(nèi)慢乙肝指南共同推薦的一線口服抗病毒藥物包括艾米替諾福韋(TMF)、恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)[1]，它們各自的療效和安全性如下：
1、艾米替諾福韋(TMF)
療效：TMF肝細(xì)胞靶向性較高，Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)96周治療后，TMF的病毒學(xué)應(yīng)答率與TDF相似，ALT復(fù)常率略優(yōu)于TDF[1]。
安全性：治療96周后脊柱、髖關(guān)節(jié)和股骨頸密度下降值明顯低于TDF，腎小球?yàn)V過率下降幅度明顯小于TDF[1]。
在TMF三期試驗(yàn)中，無論是e抗原陽性還是陰性的患者，4周時(shí)HBV DNA均下降近3個(gè)log，展示出患者在使用TMF的初期病毒快速下降的優(yōu)勢(shì)。而隨著試驗(yàn)的繼續(xù)，病毒的下降幅度也持續(xù)增加，48周時(shí)e抗原陽性組患者的HBV DNA下降近6個(gè)log，而陰性患者的下降幅度也超過了5個(gè)log[2]。
隨著治療的持續(xù)進(jìn)行，TMF的病毒應(yīng)答率也在持續(xù)升高。持續(xù)應(yīng)用TMF治療5年，有95.2%的患者HBV DNA達(dá)到20 IU每毫升以下，而使用TDF 2年后換用TMF的患者，也有94.1%的患者病毒下降到20 IU每毫升以下[3]。
TMF治療的患者，e抗原的轉(zhuǎn)陰率同樣持續(xù)升高，到5年時(shí)累積e抗原轉(zhuǎn)陰率高達(dá)68%[3]。
通過分析TMF三期和四期試驗(yàn)中滿足e抗原陰性，同時(shí)表面抗原在3000以下的優(yōu)勢(shì)患者數(shù)量，經(jīng)過5年的TMF治療，優(yōu)勢(shì)人群占比從基線的23%上升到了63%。由此可見，TMF能幫助更多的患者實(shí)現(xiàn)追求功能性治愈的“適合條件”[3]。
2、恩替卡韋(ETV)
療效：可以強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，改善肝臟炎癥，長(zhǎng)期治療可改善肝硬化患者的組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率[1]。
安全性：在初治CHB患者中，ETV 5年累積耐藥發(fā)生率為1.2%。在隨訪10年的全球多中心隊(duì)列研究中，僅0.2%應(yīng)用ETV的患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)[1]。
3、富馬酸替諾福韋酯(TDF)
療效：可以強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，長(zhǎng)期治療顯著改善肝臟組織學(xué)，降低HCC發(fā)生率。它的耐藥率極低，在臨床研究中8年累積耐藥發(fā)生率為0[1]。
安全性：安全性較好，在臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)低。但觀察性研究提示，使用TDF的患者，尤其對(duì)高齡或絕經(jīng)期患者，有新發(fā)或加重腎功能損傷及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)。在拉米夫定耐藥、阿德福韋酯耐藥、恩替卡韋耐藥或多藥耐藥患者中，TDF的病毒學(xué)應(yīng)答率仍高達(dá)70%~98%，且隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，病毒學(xué)應(yīng)答率逐漸升[1]。
4、富馬酸丙酚替諾福(TAF)
療效：可以強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，長(zhǎng)期應(yīng)用TAF治療的療效與TDF相比，病毒學(xué)應(yīng)答率相似，生物化學(xué)應(yīng)答率更優(yōu)[1]。
安全性：安全性較好，在骨代謝和腎臟安全性方面優(yōu)于TDF，但可能有影響脂質(zhì)代謝的風(fēng)險(xiǎn)。TAF可在恩替卡韋部分病毒學(xué)應(yīng)答的患者中應(yīng)用，我國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究顯示，換用TAF治療24周后完全病毒學(xué)應(yīng)答率和ALT復(fù)常率較繼續(xù)恩替卡韋治療顯著升高[1]。
不管用了哪種核苷類似物，抗病毒治療過程中都需要定期監(jiān)測(cè)，這是為了監(jiān)測(cè)抗病毒治療的療效、用藥依從性、耐藥情況和不良反應(yīng)，以及肝癌發(fā)生。血常規(guī)檢查、肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、HBV DNA定量和乙型肝炎血清病毒學(xué)標(biāo)志物、LSM等，每3～6個(gè)月檢測(cè)1次;腹部超聲檢查和AFP檢測(cè)等，無肝硬化者每6個(gè)月1次，肝硬化者每3個(gè)月1次，必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝癌。應(yīng)用可能影響腎功能或骨代謝的藥物者，每6～12個(gè)月檢測(cè)1次血磷水平、腎功能指標(biāo)，有條件者可監(jiān)測(cè)腎小管早期損傷指標(biāo)[1]。
另外，不論患者在抗病毒治療過程中是否獲得應(yīng)答，在停藥后前3個(gè)月內(nèi)應(yīng)每月檢測(cè)1次肝臟生物化學(xué)指標(biāo)、乙型肝炎血清病毒學(xué)標(biāo)志物和HBV DNA定量;之后每3 個(gè)月檢測(cè)1次，1年后每6個(gè)月檢測(cè)1次。無肝硬化的患者需每6個(gè)月進(jìn)行1次腹部超聲檢查和AFP檢測(cè)等;肝硬化患者需每3個(gè)月檢測(cè)1次，必要時(shí)做增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI以早期發(fā)現(xiàn)肝癌[1]。
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參考資料
《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》
Aliment Pharmacol Ther. 2021;00:1–16.
Zhihong Liu et al. APASL 2025 Abstract No. 14249
（責(zé)任編輯：華康）
