核苷類似物藥物(NAs)其通過模擬天然核苷結(jié)構(gòu)，干擾HBV病毒復(fù)制過程，在治療乙肝病毒上有著無可替代的地位。國(guó)內(nèi)外多個(gè)指南均將NAs作為乙肝病毒治療方案的一線治療方案推薦【1、2、3】。
傳統(tǒng)NAs類藥物主要包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋(ADV)、替比夫定(LdT)等藥物。但傳統(tǒng)NAs類藥物因存在耐藥風(fēng)險(xiǎn)較高等問題，逐漸淪為二線治療方案【4】。
因此，新一代NAs已經(jīng)成為治療的首選。相比于傳統(tǒng)的NAs類藥物，新一代核苷類藥物能更快達(dá)到病毒學(xué)抑制，降低肝病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)【5】，擁有更少的不良反應(yīng)，藥效也更強(qiáng)【6】，且在嚴(yán)格滿足條件和密切監(jiān)測(cè)下，部分患者可考慮有限療程治療。
目前的新一代NAs包括艾米替諾福韋(TMF)、恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)。下面，就帶大家分析下這些藥物的優(yōu)劣。
艾米替諾福韋(TMF)
作為首個(gè)中國(guó)原研口服抗乙型肝炎病毒藥物，TMF肝細(xì)胞靶向性較高，Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，經(jīng)96周治療后，TMF的病毒學(xué)應(yīng)答率與TDF相似，ALT復(fù)常率略優(yōu)于TDF。同時(shí)，TMF安全性較好，治療96周后脊柱、髖關(guān)節(jié)和股骨頸密度下降值明顯低于TDF，腎小球?yàn)V過率下降幅度明顯小于TDF【7】。
此外，該藥在患者患病早期也有優(yōu)勢(shì)。在TMF三期試驗(yàn)中，無論是e抗原陽性還是陰性的患者，4周時(shí)HBV DNA均下降近3個(gè)log，展示出患者在使用TMF的初期病毒快速下降的優(yōu)勢(shì)。通過分析TMF三期和四期試驗(yàn)中滿足e抗原陰性，同時(shí)表面抗原在3000以下的優(yōu)勢(shì)患者數(shù)量，經(jīng)過5年的TMF治療，優(yōu)勢(shì)人群占比從基線的23%上升到了63%【8】，能幫助更多的患者實(shí)現(xiàn)追求功能性治愈的“適合條件”。
該藥的細(xì)胞透膜率試驗(yàn)顯示，TMF穿過細(xì)胞膜的速率約是TAF的5倍，更快進(jìn)入肝細(xì)胞。5年累積HBV DNA完全抑制率高達(dá)95%【8】。
恩替卡韋(ETV)
作為經(jīng)典的抗病毒藥物，目前恩替卡韋在臨床上仍被廣泛使用，該藥可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制、改善肝臟炎癥，長(zhǎng)期治療可改善肝硬化患者組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因病死率。雖然該藥在初治慢性乙型肝炎(CHB)患者中，ETV治療5年累積耐藥發(fā)生率為1.2%，但在拉米夫定耐藥的患者中，ETV治療5年累積耐藥發(fā)生率升至51%【7】。
富馬酸替諾福韋酯(TDF)
TDF可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制，長(zhǎng)期治療顯著改善肝臟組織學(xué)，降低HCC發(fā)生率 。TDF耐藥率極低，在臨床研究中8年累積耐藥發(fā)生率為0。TDF安全性較好，在臨床試驗(yàn)中不良反應(yīng)低。但觀察性研究提示，使用TDF的患者，尤其對(duì)高齡或絕經(jīng)期患者，有新發(fā)或加重腎功能損傷及骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)【7】。
富馬酸丙酚替諾福韋(TAF)
抗病毒療效與TDF相似，但通過靶向遞送技術(shù)，顯著降低了系統(tǒng)暴露量，因此在骨密度和腎臟安全性方面優(yōu)于TDF。TAF安全性較好，在骨代謝和腎臟安全性方面優(yōu)于TDF，但可能有影響脂質(zhì)代謝的風(fēng)險(xiǎn)【7】 。
慢性乙肝是需要長(zhǎng)期管理的疾病，且每個(gè)人的情況不同，在選擇用藥的時(shí)候除了要參考目前主流指南的指導(dǎo)意見，更要謹(jǐn)遵醫(yī)囑，任何用藥都要在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。
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參考文獻(xiàn)
慢性乙型肝炎基層診療指南(實(shí)踐版·2020)
2025 EASL臨床實(shí)踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理
2024 WHO指南：慢性乙型肝炎感染者的預(yù)防、診斷、護(hù)理和治
ALT持續(xù)正常的慢性HBV感染者診療專家共識(shí)
APASL guidance on stopping nucleos(t)ide analogues in chronic hepatitis B patients
2012 APASL共識(shí)聲明：慢性乙型肝炎的治療(更新)
慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)
Zhihong Liu et al. APASL 2025 Abstract No. 14249
（責(zé)任編輯：華康）
