惡性腫瘤之所以難治療、易復發(fā)，一個根本原因是，腫瘤細胞非常“善變”——它們能在不同狀態(tài)間來回切換，從而逃避藥物等治療手段的攻擊而存活下來。一直以來，科學家在求索：在這些不斷變化的細胞狀態(tài)中，是否存在一個真正的“樞紐狀態(tài)”，抓住它就能撼動全局?
記者從華中農業(yè)大學獲悉，華中農業(yè)大學生物醫(yī)學與健康學院顏彥教授團隊與合作者的研究成果日前在線發(fā)表于在國際期刊《自然》。該研究通過構建一整套高度集成的新型小鼠遺傳報告系統(tǒng)，首次精準定位并證實，在肺癌中存在著一類擁有“高可塑性細胞狀態(tài)”(以下簡稱“HPCS”)的特殊腫瘤細胞，它們連接并調控著不同細胞狀態(tài)之間的相互轉變，如同腫瘤內部的“交通樞紐”，是驅動肺癌進展、造成腫瘤細胞多樣性以及產生治療耐受的關鍵源頭。這項研究為理解癌癥可塑性的組織規(guī)律提供了全新的理論框架，也為開發(fā)靶向腫瘤細胞狀態(tài)轉換的新型治療策略奠定了重要基礎。
該研究團隊開發(fā)了一套新型遺傳報告系統(tǒng)，能實現(xiàn)對特定腫瘤細胞狀態(tài)的原位精準標記、縱向譜系追蹤及定點特異性清除，相當于給腫瘤細胞裝上了“可追蹤芯片”和“定點清除開關”。團隊利用該項報告系統(tǒng)鑒定出一類被稱為HPCS的細胞群體：它們展現(xiàn)出驚人的“變身”能力——不僅能分化產生各種類型的腫瘤細胞，其他已分化的細胞在特定條件下也能“逆向”回歸該狀態(tài)，從而呈現(xiàn)出雙向、非線性的可塑性特征。
如果把腫瘤比作一張動態(tài)的“交通網絡”，不同細胞狀態(tài)就像分布于其中的不同“城市區(qū)域”，而狀態(tài)轉換則如同連接各區(qū)的“公路系統(tǒng)”。研究發(fā)現(xiàn)，HPCS并非普通節(jié)點，而是位于中心的“交通樞紐”。細胞經此樞紐，可向不同分化路徑“發(fā)車”，也可在特定條件下“回流”再次進入HPCS狀態(tài)，從而持續(xù)維持腫瘤群體的異質性與演進潛能。該發(fā)現(xiàn)確立了HPCS作為腫瘤細胞狀態(tài)轉換與命運決定的關鍵樞紐。
這一發(fā)現(xiàn)揭示了一種有別于傳統(tǒng)“癌癥干細胞”理論的新組織原則：HPCS并非直接參與腫瘤擴張的“戰(zhàn)斗單元”，而更像一個持續(xù)供應“高增殖潛能細胞”的“指揮中樞”，間接而持續(xù)地維持腫瘤進展。
進一步研究表明，在腫瘤發(fā)生早期清除HPCS雖不影響腫瘤形成，卻能有效阻斷其向惡性階段演進;而在已建立的晚期腫瘤中靶向清除該類細胞，則可顯著抑制腫瘤生長。
值得注意的是，該細胞狀態(tài)高表達一種名為uPAR的細胞表面蛋白，這相當于為其賦予了可被特異性識別的“分子標識”�；诖耍芯繄F隊采用靶向uPAR的“CAR-T免疫細胞”進行治療，不僅成功清除了HPCS細胞，還能顯著延緩腫瘤進展。
在動物實驗中，如果靶向清除這類細胞，再配合常規(guī)化療或靶向藥，幾乎能實現(xiàn)腫瘤的完全清除。這一發(fā)現(xiàn)從功能層面挑戰(zhàn)了“殘留病灶不可避免”的傳統(tǒng)觀點，首次證實驅動治療耐受的核心細胞狀態(tài)具備可靶向性。
（責任編輯：華康）
